肿瘤发病率与死亡率持续上升，对人类健康构成严重威胁。循环肿瘤细胞（CTC）作为肿瘤转移的关键因素，潜伏在血液循环中，随时可能引发新的肿瘤生长，对肿瘤的进展、转移及预后产生重大影响。临床研究表明，乳腺癌患者初诊时外周血中存在CTC，会显著增加疾病复发风险和死亡威胁；肺癌患者体内CTC数量的变化与病情恶化密切相关。在这一背景下，T淋巴细胞作为免疫系统的核心力量，以其独特的功能和多样的亚型，在肿瘤免疫监视中扮演着不可或缺的角色。深入研究CTC与T淋巴细胞之间的相互作用，对于突破肿瘤治疗困境、开发创新疗法具有重要意义。
T淋巴细胞宛如免疫系统的“精锐之师”，以其精密复杂的亚型架构和精妙绝伦的功能分化，傲然屹立于肿瘤免疫监视体系的核心高地。它由多种亚型构成，其中辅助性T淋巴细胞（Th）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL，CD8+T细胞）和调节性T细胞（Tregs）最为引人关注。
图1. T细胞的亚型与功能分类
CTL恰似训练有素的“特种杀手”，凭借高度特异性的T细胞受体（TCR），能够在茫茫细胞海洋中精准锁定肿瘤细胞表面由主要抗原肽-组织相容性复合体（pMHC）精心呈递的肿瘤特异性抗原“靶点”。一旦“锁定”成功，共刺激分子CD28与肿瘤细胞表面B7家族分子紧密结合，提供不可或缺的第二激活信号，协同激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，推动CTL跨越激活阈值，全面激活免疫杀伤潜能。
图2.CTL与抗原呈递；Tumor or Virally-infected Cell：肿瘤或病毒感染的细胞
激活的CTL迅速动员胞内“杀伤武器库”，经胞吐释放穿孔素与颗粒酶。穿孔素在CTC细胞膜聚集构筑通道，颗粒酶由此进入细胞内激活半胱天冬酶家族蛋白酶，精准启动CTC凋亡程序。同时，CTL分泌的TRAIL与CTC表面DR4、DR5死亡受体特异性结合，激活胞内死亡结构域相关蛋白，募集并激活caspase-8，启动外源凋亡通路，与穿孔素-颗粒酶介导的内源凋亡通路协同增效，强力清除CTC，稳固机体免疫防线。
图3.CTL直接介导细胞杀伤：穿孔素和颗粒酶B
辅助性T淋巴细胞（Th细胞）与CTC的相互作用在肿瘤免疫中至关重要。Th1细胞通过分泌IFN-γ等细胞因子激活细胞免疫（CTL和NK细胞），抑制CTC的生长和转移，而Th2细胞可能通过促进炎症反应激活嗜酸性/嗜碱性粒细胞，促进固有免疫支持肿瘤进展。Th17细胞通过分泌IL-17诱导炎症反应，招募中性粒细胞等免疫细胞，可能为CTC在转移部位的定植创造微环境；而Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β抑制CTL和NK细胞的功能，帮助CTC逃避免疫监视。这些相互作用共同决定了CTC的命运，也为肿瘤免疫治疗提供了潜在的靶点。
图4.Th细胞的分化、激活与效应
CTC为躲避T淋巴细胞攻击，精心策划多种免疫逃逸策略，强力干扰T淋巴细胞功能。一方面，CTC大量分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子。在多种肿瘤研究中发现，TGF-β可显著抑制T淋巴细胞增殖、分化及细胞因子分泌，在肝癌、肺癌细胞中该机制尤为突出；IL-10能有效干扰T淋巴细胞抗原提呈细胞功能及细胞因子产生，在黑色素瘤、乳腺癌微环境中作用明显。
图5.调节性T细胞（Tregs）在肿瘤进展中的作用
另一方面，CTC高表达程序性死亡受体-1（PD-1）配体（PD-L1），与T淋巴细胞表面PD-1紧密结合，精准激活细胞内免疫抑制信号通路。此通路致使T淋巴细胞表面共刺激分子表达锐减、激酶活性大幅降低，最终导致T淋巴细胞增殖停滞、细胞因子分泌匮乏、细胞毒性功能严重削弱，陷入深度功能耗竭困境，CTC成功逃逸创造有利条件。
在肿瘤微环境中，CD4+/CD8+比值失调、Tregs细胞异常增多、免疫抑制性细胞因子过度分泌以及免疫检查点分子上调等机制共同破坏了T淋巴细胞亚群稳态，削弱机体对CTC的免疫监视能力，促进肿瘤细胞的免疫逃逸和疾病进展。
正常情况下，T淋巴细胞各亚群之间维持着相对稳定的平衡状态，共同协调机体的免疫应答。然而在肿瘤发生时，常常会出现T淋巴细胞亚群失衡的现象。比如，CD4+/CD8+比值失调，CD8+细胞作为主要的杀伤性T细胞，其比例相对降低会直接削弱对CTC的杀伤能力；同时，Tregs异常增多，它们分泌的抑制性细胞因子可抑制效应T细胞的功能，营造出免疫抑制的微环境，使得CTC更容易逃脱免疫系统的监视，从而促进肿瘤细胞的增殖、转移等恶性进展过程。
1.PD-1/PD-L1抑制剂的原理与临床应用
PD-1/PD-L1抑制剂是目前临床上应用较为广泛的一类免疫检查点抑制剂。在肿瘤微环境中，CTC及肿瘤细胞常常高表达PD-L1分子，它与T淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，会传递抑制性信号，使T淋巴细胞功能耗竭，无法有效杀伤肿瘤细胞。而PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地阻断这一结合过程，解除对T淋巴细胞的抑制，使其重新恢复活性，增强对CTC的识别和杀伤能力。在肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤的治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂已展现出显著的疗效，部分患者的肿瘤得到了有效控制，生存期明显延长，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。
图6.肿瘤细胞与T细胞之间的PD1/PDL1抑制信号通路
2.CTLA-4抑制剂的作用机制及应用
CTLA-4抑制剂则是通过另一种途径来调节T淋巴细胞的功能。在T淋巴细胞活化的早期阶段，CTLA-4分子竞合CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）抑制T细胞的过度活化，维持免疫平衡，但在肿瘤环境下，这一机制常被肿瘤细胞利用来抑制T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4抑制剂可阻断CTLA-4的抑制作用，促进T淋巴细胞的充分活化，增强其对肿瘤细胞包括CTC的杀伤能力。例如在黑色素瘤的治疗中，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，能够产生协同增效的作用，更有效地激活淋巴细胞，抑制CTC的转移和肿瘤的进展，展现出了良好的应用前景，也为其他肿瘤的联合免疫治疗提供了借鉴思路。
图7.CTLA4抑制信号通路
1.CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的应用
CAR-T细胞疗法是一种极具创新性的过继性细胞免疫治疗手段。它是利用基因工程技术，将识别肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR）基因导入患者自身的T淋巴细胞中，使这些T细胞能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，如CTC表面的特定肿瘤标志物。经过改造后的CAR-T细胞在回输到患者体内后，可绕过TCR识别的一些限制，更高效地激活并发挥强大的杀伤作用，对CTC进行精准打击。在血液系统肿瘤如白血病的治疗中，CAR-T技术经过发展迭代已经取得了令人瞩目的成果，部分患者能够实现长期缓解。但在应用于实体瘤治疗时，还面临着如肿瘤异质性、肿瘤微环境抑制等诸多挑战，需要进一步深入研究和改进。
图8.不同CAR-T设计的基因工程嵌合抗原受体类型，以达到特异性杀伤肿瘤的目的
CTCs与T淋巴细胞之间的较量是肿瘤转移研究中的一个重要领域。深入理解它们之间的相互作用对于开发新的肿瘤诊断工具和治疗方法至关重要。随着科学的进步，我们期待能够揭示更多关于这场隐形战争的秘密，从细胞间的精妙攻防到治疗策略的逐步探索。但这只是开端，前方的道路依然漫长。愿未来的研究能进一步拓宽视野，挖掘更多潜在机制，让基于此的治疗手段更加成熟有效，为肿瘤患者铺就一条通往康复与希望的坚实之路，直至彻底驱散肿瘤带来的黑暗，迎来生命健康的曙光。请继续关注我们的系列文章，深入了解CTCs与免疫系统的神秘互动。
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