癌症，这个不请自来的敌人，总是以各种方式挑战着我们的生命防线。在这场没有硝烟的战争中，巨噬细胞作为免疫系统的一员，却有着复杂的身份——它们既是我们的守护者，有时又可能成为癌症的帮凶。本文将深入探讨巨噬细胞在癌症中的角色，以及它们如何成为研究的新焦点。
巨噬细胞，作为免疫系统中的重要成员，其起源可追溯至骨髓中的造血干细胞。这些干细胞分化为单核细胞，进而在组织中成熟为形态和功能各异的巨噬细胞。除了骨髓，研究还发现，一部分巨噬细胞可能源自胚胎时期的卵黄囊和胎肝，这一发现为巨噬细胞的起源提供了新的视角。在血液中，成熟的单核细胞在循环3到6天后，会逸出血管，进入组织或体腔内。在不同组织环境的影响下，它们会发生形态和功能上的变化。经过5到9天的发育，单核细胞转化为巨噬细胞，这些细胞具有高度的异质性和可塑性。
图1.巨噬细胞的起源
在肿瘤微环境中，巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。主要分为M1型和M2型，巨噬细胞向M1型和M2型分化的过程被称之为极化。
M1型巨噬细胞，也称为炎症型或激活型，主要负责对抗病原体和肿瘤细胞。自然杀伤细胞（NK）、辅助性T细胞（helperTcell，Thcell）等释放的干扰素-γ（IFN-γ）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或细菌脂多糖（LPS）均能够活化巨噬细胞，使之形成M1型。主要功能包括：
1）对肿瘤细胞的直接杀伤作用：M1型TAM通过细胞表型识别出不同于正常组织的肿瘤细胞，释放出NO、ROS等，直接消灭肿瘤细胞；
2）抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）：M1型TAM在结合于肿瘤细胞表面抗体的引导下，将肿瘤细胞杀死；
3）诱导特异性免疫应答：M1型TAM通过向T细胞提呈抗原，激活特异性免疫应答，调节并促进Th1型细胞免疫应答，有效地清除肿瘤细胞。
图2.M1或M2主导的免疫反应与特定的疾病相关。
与M1型巨噬细胞的肿瘤杀伤作用不同，M2型巨噬细胞则表现为促进肿瘤生长，主要表现为：
（a）通过分泌免疫抑制因子、细胞因子和生长因子等，抑制T细胞的增殖和活化，调节并促进体液免疫型免疫应答，促进肿瘤细胞的生长、参与肿瘤血管新生和促进肿瘤的浸润和转移的作用。
（b）通过分泌促进肿瘤生长的细胞因子，如IL-10和TGF-β，以及通过免疫逃逸机制，如表达CD47和PD-L1等免疫检查点分子，发出“别吃我”的信号，抑制T细胞和NK细胞的增殖和活化，促进肿瘤细胞的生长。
（c）通过分泌VEGF、PDGF、IL-17等促进肿瘤细胞新生血管的形成。M2型TAM通过释放MMP-2、MMP-9等物质降解细胞外基质，促进血管内皮迁移，诱导血管新生。它还可以释放许多血管活性物质如P物质、血管通透因子（VPF）、前列腺素E（PGE）等增加血管的通透性，促进肿瘤的生长。
（d）通过分泌MMPs、组织蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等，破坏内皮细胞的基底层和细胞间连接，调节细胞外基质的组成，促使肿瘤细胞的迁移。
图3.M2巨噬细胞亚群应激性、表面标志物、分泌细胞因子和生物学功能。
巨噬细胞向M1型和M2型的极化具有可逆性和可调节性。在肿瘤的各阶段，M1型和M2型TAM均存在。
2014年，科学家们发现了一种新的细胞群体——癌症相关巨噬样细胞（CAMLs）。这些细胞具有巨噬细胞和上皮细胞的特征，可能在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。该群体由髓系巨细胞（CD14+/CD11c+）组成，这些细胞的细胞核较大，并且表达血细胞标记物CD45，同时还表达上皮标志物，例如CK8/18和19以及EpCAM。研究表明，CAMLs能够与循环肿瘤细胞（CTCs）相互作用，它们可以通过与CTCs结合或吞噬具有上皮表型的细胞来实现这一点。这些细胞通过与CTC相互作用经内皮迁移，大量从肿瘤组织扩散到外周血循环。肿瘤相关的巨噬细胞能够诱导上皮-间充质转化（EMT）程序，从而增强CTCs在血液中的释放和CTCs介导的转移。巨噬细胞-肿瘤细胞可以在各种癌症患者中与CTC融合。研究还发现，巨噬细胞在吞噬凋亡的癌细胞时，能够获得上皮标记物（角蛋白和EpCAM）和干细胞标记物（Oct4）的表达，这种现象定义了"肿瘤巨噬细胞"的概念。值得注意的是，这种肿瘤巨噬细胞在健康献血者的血液中是不存在的，这表明它们可能作为癌症的生物标志物，具有潜在的临床应用价值。
图4.循环杂交细胞。CAML（免疫细胞）、CTC和CHC（肿瘤细胞）从肿瘤播散到外周血中。监测它们在血液中的存在为肿瘤的演变或对治疗的反应提供了不同的信息。
巨噬细胞在癌症中的角色远比我们想象的要复杂。了解它们如何在癌症微环境中发挥作用，对于开发新的治疗手段至关重要。随着研究的深入，我们有理由相信，巨噬细胞的潜力将被进一步挖掘，为癌症治疗带来新的希望。未来，通过靶向CAMLs或其与肿瘤细胞的相互作用，可能开发出新的癌症治疗策略。让我们期待本系列下一篇文章，继续揭开CTC与免疫系统之间互动的神秘面纱。
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揭秘CTC与免疫系统的神秘互动（六）——巨噬细胞：癌症战场上的双面间谍
