当我们谈论癌症转移时，我们往往关注肿瘤细胞的狡猾逃逸和免疫系统的不懈追捕。然而，近期的研究揭示了一个被忽视的角色——红细胞。这些负责输送氧气和营养物质的细胞，竟然在肿瘤的传播和扩散中扮演着重要角色。
首先，让我们重新认识红细胞。
红细胞占成年人总细胞数的近85%（Sender等人，2016年），是血液中最为丰富的细胞类型。除了运输功能，红细胞还在血液凝固和炎症反应中发挥作用（Alamin，2021年）。红细胞分布宽度（RDW）是衡量血液中红细胞大小变异性的指标，它揭示了红细胞群体的一致性。这一参数在医学上具有重要的诊断价值，尤其在评估各类贫血症状和癌症病情时发挥作用。对于癌症患者而言，RDW的升高可能预示着循环系统中未成熟红细胞数量的增多，这种情况与多种癌症的不良预后紧密相连（Hu et al., 2017）。
图 1 按细胞类型划分的人体细胞数量的分布
研究人员通过单细胞RNA测序分析了来自乳腺癌、前列腺癌和肺癌的CTCs，发现某些CTCs能够通过表达β-珠蛋白（HBB）来增强其生存能力。HBB通常在红细胞中表达，用于携带氧气，但研究人员观察到，在乳腺癌、前列腺癌和肺癌的CTCs中，HBB的表达显著增加，而α-珠蛋白（HBA）的表达却没有变化。这种特异性表达可能是CTCs对血液中氧化应激的反应，通过KLF4转录因子介导的机制实现。HBB的表达不仅减少了CTCs的氧化损伤，还增强了它们在血管中的存活和远处转移的能力。总的来说，这些观察表明，β-珠蛋白在癌细胞中被选择性地调控，在血液传播转移过程中发挥细胞保护作用（Zheng等人，2017年）。
在肿瘤微环境中，红细胞与CTC之间的相互作用尤为引人关注。红细胞可以通过表面蛋白如galectin-4与肿瘤细胞相互作用，这种相互作用可能影响肿瘤细胞的生存和转移能力。此外，红细胞膜蛋白的组成在乳腺癌和晚期非小细胞肺癌中发生变化，这可能与肿瘤细胞的粘附和迁移有关（Helwa等人，2017年）。
图 2 活细胞成像技术，展示了结肠癌细胞系KM20L2细胞与RBCs的动态相互作用。图像显示了RBCs与肿瘤细胞接触后数量随时间的快速增加，以及KM20L2细胞在非附着表面上与RBCs接触后形成伪足状结构（C），这可能与肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移有关。
更令人惊讶的是，红细胞还能够结合游离DNA，这在病理状态下激活了先天免疫反应，揭示了红细胞在炎症中的重要作用。此外，红细胞在凝血系统中的作用也不容忽视。与过时的观念相反，即红细胞在止血和血栓形成中扮演次要角色，越来越多的证据表明红细胞在血液凝固及其疾病中具有生物学和临床上重要的作用。增强的红细胞溶解（Eryptosis，一种类似凋亡的红细胞死亡方式）缩短了循环红细胞的寿命，并赋予它们促凝表型。这一现象与癌症患者的贫血、微循环障碍和增加的血栓形成风险有关（Lang等人，2017年）。
图 3 eryptosis在红细胞稳态和临床意义中的示意图。
溶血通过两种主要机制激活血小板：一是溶血过程中释放的ADP直接激活血小板；二是释放的游离血红蛋白通过降低一氧化氮的生物利用度间接增强血小板的激活。Helms等人使用流式细胞术和动物模型实验进行研究，结果表明，虽然血红蛋白本身不直接激活血小板，但与ADP结合的血红蛋白可以激活血小板，而且血红蛋白能通过清除一氧化氮来增强血小板的激活（Helms等人，2013年）。
CTC对微血管壁的粘附与血液粘度密切相关，因此，红细胞的聚集使CTC能够在较低流速下稳定地沿血管壁滚动（Xiao等人，2017年）。然而，增加肿瘤细胞在血液中生存和成功传播的确切凝血机制仍有待建立。
图 4 展示了红细胞聚集对循环肿瘤细胞在微血管中滚动行为的影响。在低流速且存在RBC聚集的情况下，CTC能够稳定地沿着血管壁滚动。这是因为RBC聚集为CTC提供了额外的向血管壁方向的力，帮助压缩并稳定CTC与血管壁的接触，从而增加了受体－配体键的数量，有助于CTC在低流速下的稳定滚动。
在这场癌症与人体的较量中，每个细胞都有自己的角色。没想到红细胞，这些默默无闻的氧气搬运工，在肿瘤转移的暗战中也扮演了重要角色。了解它们的作用，不仅为我们提供了新的科学知识，也为癌症治疗开辟了新的道路。随着科学的不断进步，让我们一起期待更多的突破，以帮助人类战胜癌症这一顽敌。
下一篇系列文章将继续探索CTC与免疫系统中树突状细胞的相互作用，为我们揭开更多关于癌症转移背后的故事。敬请期待！
揭秘CTC与免疫系统的神秘互动（四）——红细胞：肿瘤转移的“黑化”帮手？
