近期，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了由北京4P健康研究院名誉院长Leroy Hood院士指导下，由中国人民解放军总医院第二医学中心曾强教授团队、国家纳米科学中心胡志远和方巧君教授团队联合中科院北京基因组研究所、中关村医院等国内顶尖研究团队共同完成的一项名为“A Proactive Intervention Study in Metabolic Syndrome High-Risk Populations Using Phenome-Based Actionable P4 Medicine Strategy”的文章。该文章也为Phenomics期刊24年第2期的封面文章。
在Pioneer 350 Wellness项目中，基于P4医学策略（预测性、预防性、个性化和参与性健康管理），通过针对性的营养补充和生活方式干预，该研究在3个月内通过对350名代谢综合症高风险个体的个性化积极干预，纵向数据采集和统计分析发现，参与者的健康获得了显著的改善。
研究背景
代谢综合征是全球性的重要健康挑战，它首次在1989年由Gerald Reaven命名为X综合征。这一病症显著增加了患糖尿病、心脏病、中风和痴呆的风险。其主要的临床表征涵盖高脂血症、高血压、胰岛素抵抗以及肥胖等。鉴于代谢综合征是一种复杂的慢性疾病，其临床表现具有较大的个体异质性，所以，至今尚未有针对此病症的单一药物治疗方案获得批准。也正因如此，代谢综合征被视为一种与多种因素相关的疾病范例，这些发病因素源于特定遗传特性与生活方式、环境和饮食因素的交互作用，并在系统生物学层面产生互动。因此，针对这种复杂的慢性疾病，人们迫切需要一种个性化的健康管理方法。
常规的随机对照研究（RCT）设置试验组和对照组，采用随机分组，双盲，设立终点的方法进行实验, 入选条件严格，个体之间要求具有较好的同质性；但也同时导致了一个问题，RCT平均效应的局限性使得基于RCT的群体得出的证据不一定适合个体化的患者。而N=1的单病例对照试验是针对单个患者开展的试验，与个性化诊疗相契合。N=1实验目前被认为是能切实地为每个个体患者谋取最大化利益的一种临床试验方法。从N=1临床实验的概念提出后，已有不少研究开始尝试这个先进的方法，但是大部分研究所提到的干预方案难以在日常生活中实现。在中国，集“N=1”、“个性化”、”循证干预”、“队列分析”等元素的大胆尝试非常罕见。
为了弥补这一研究空白，该研究实施了一项P4医学策略研究，着眼于建立一个针对代谢综合症的综合干预方案。P4医学于2010年由Leroy Hood院士提出，是一种创新的健康管理方法，这种方法利用系统生物学框架改善个体的预后。它融合了预测性（predictive）、预防性(preventive)、个性化 (personalized) 和参与性 (participatory) 方法，应用功能医学手段来管理如代谢综合征等的慢性疾病。该研究结合个体的遗传背景、健康状况和生活方式，制定了精准的干预措施。这些个性化的干预显著改善了代谢综合征高风险个体的健康指标，并提供了一项可行的疾病预防和健康管理的新模式。
研究结果
该研究的结果部分揭示了三种不同干预措施（膳食补充+生活方式改变的SL组，仅膳食补充的S组，仅生活方式改变的L组）对代谢综合症高风险人群的不同影响。该文研究者发现，同时进行膳食补充剂和生活方式干预的SL组和只进行膳食补充剂干预的S组都显著改善了5个指标，并且有三个特征是重合的；而只进行生活方式干预的L组只显著改变了三个指标；这说明SL组和S组干预效果更相似，且膳食补充剂能更快、更大程度上改善标志物水平。VD3是唯一一个在所有干预组中都发生显著改善的标志物，而同型半胱氨酸（HCY）只在SL和S中发现显著改善，说明生活方式干预对HCY的水平影响不大（图1）。
图1 SL、S、L组干预前后表型特征水平及叶酸代谢相关基因与HCY水平变化的关系
此外，体重指数（BMI）的显著下降只在L（生活方式改变）组被发现，而SL组的BMI有轻微上调现象；在对SL组的问卷调查中，该文研究者注意到267名参与者对建议的遵从性各不相同。其中193名严格遵守饮食和运动建议的参与者被定义为D&E组，其余74名仅执行饮食或运动干预的参与者被归为D|E组。分析结果显示，D&E组的BMI、TG（甘油三酯）和HbA1C（糖化血红蛋白）显著降低，而D|E组的BMI和TG甚至有所增加，HbA1C维持不变。因此，该结果解释了SL组BMI增加的奇异现象，可能是因为参与者未能完全遵守生活方式变化的建议（图2）。
图2 在两种与一种生活方式干预的组间比较中表现出显著差异的表型（DandE组包含同时进行了饮食和运动干预的SL组参与者，DorE组包含接受了饮食或运动干预的SL组参与者）
此外，干预组之间的两两比较进一步指出，叶酸补充对同型半胱氨酸（HCY）的降低效果在接受膳食补充（SL和S组）的组别中更显著，而BMI和空腹血糖（FPG）的影响则需要膳食补充和生活方式的共同作用（图3）。
图3 各组间的表型差异以及SL和S组合并后发生显著改变特征的纵向变化图
该研究还特别关注了参与者的遗传多态性对于干预的反应。以往的研究发现，由叶酸代谢相关基因突变引起的叶酸缺乏会导致的高同型半胱氨酸血症，通过补充叶酸可以得到较好的控制。通过深入研究叶酸代谢相关基因多态性的影响验证了在中国人群中携带特定基因型变异的个体，对营养干预的响应要远远高于没有变异的个体。这为“个人遗传差异应在制定有效干预方案时被考虑”提供了强有力的证据（图4）。
图4
该文研究者根据基线情况、出组情况和干预后发生的上下调，将临床结果的定义为三种：入组出组都正常归于稳定，入组异常出组正常或干预后往正常方向改变归为好转，入组和出组都异常或干预后往异常方向改变归为恶化。最后，该研究还发现，共59.14%参与者发生改善；18.86%的参与者维持稳定；只有22.00%发生恶化（图5）。
图5 队列干预效果概述
该研究还调查了异常指标入组人群的改善比例，发现大部分入组指标异常的参与者中，均有超过70％的改善率，值得一提的是，91%的糖化血红蛋白HBA1C入组异常的人群实现了改善（图6）。
图6 招募的异常人群中干预后每种表型的改善比例
该研究为基于表型与基因型数据的个体化干预提供了实证支持，为制定针对高风险群体的预防性饮食指导策略提供了方向。通过精准医疗的方式，个性化的干预不仅能改善症状，还能够提升患者的生活质量，防止疾病的进一步恶化。
研究结论
该研究通过分析N=1的异质性队列数据，发现同型半胱氨酸异常的人群只需要服用膳食补充剂即可快速获益，体重超标的人群更适合使用生活方式干预。研究提供了在中国人群中叶酸代谢基因多态性与补充叶酸改善 HCY水平之间存在关联的实际证据，并为个性化营养干预提供了可行的范式。此外，研究还深度剖析了干预人群表型改善不一致的内部原因，深度阐述了饮食和运动结合的必要性。
该研究揭露了遗传、表型、干预方式三者之间的相关性，提供了一个在日常生活中可操作的主动干预示例，也象征着人类在应用系统生物学方法来管理代谢综合征等复杂慢病迈出的重要一步。
Abstact
The integration of predictive, preventive, personalized, and participatory (P4) healthcare advocates proactive intervention, including dietary supplements and lifestyle interventions for chronic disease. Personal profiles include deep phenotypic data and genetic information, which are associated with chronic diseases, can guide proactive intervention. However, little is known about how to design an appropriate intervention mode to precisely intervene with personalized phenome-based data. Here, we report the results of a 3-month study on 350 individuals with metabolic syndrome high-risk that we named the Pioneer 350 Wellness project (P350). We examined: (1) longitudinal (two times) phenotypes covering blood lipids, blood glucose, homocysteine (HCY), and vitamin D3 (VD3), and (2) polymorphism of genes related to folic acid metabolism. Based on personalized data and questionnaires including demographics, diet and exercise habits information, coaches identified 'actionable possibilities', which combined exercise, diet, and dietary supplements. After a 3-month proactive intervention, two-thirds of the phenotypic markers were significantly improved in the P350 cohort. Specifically, we found that dietary supplements and lifestyle interventions have different effects on phenotypic improvement. For example, dietary supplements can result in a rapid recovery of abnormal HCY and VD3 levels, while lifestyle interventions are more suitable for those with high body mass index (BMI), but almost do not help the recovery of HCY. Furthermore, although people who implemented only one of the exercise or diet interventions also benefited, the effect was not as good as the combined exercise and diet interventions. In a subgroup of 226 people, we examined the association between the polymorphism of genes related to folic acid metabolism and the benefits of folate supplementation to restore a normal HCY level. We found people with folic acid metabolism deficiency genes are more likely to benefit from folate supplementation to restore a normal HCY level. Overall, these results suggest: (1) phenome-based data can guide the formulation of more precise and comprehensive interventions, and (2) genetic polymorphism impacts clinical responses to interventions. Notably, we provide a proactive intervention example that is operable in daily life, allowing people with different phenome-based data to design the appropriate intervention protocol including dietary supplements and lifestyle interventions.
Leroy Hood
Leroy Hood院士，美国科学院、工程院、医学院、艺术与科学学院四院院士，中国科学院外籍院士。人类基因组计划最早的倡导者之一，国际 “系统生物学之父”,美国系统生物学研究所创始人，P4医学理念的奠基者。主要从事分子免疫学、生物技术以及基因组学的研究与开发。Hood教授与他的同事一起发明了DNA 测序仪、DNA合成仪、 蛋白质合成仪和蛋白质测序仪,并成功实现了产业化,对世界生命科学研究和产业发展产生了深远的影响。
Hood 教授共发表文章600多篇，获得专利14 项，曾获得美国生物医学研究最高奖项之一的Lasker奖、京都奖、美国麻省理工学院的重大发明奖一-“勒梅尔森” 奖、亨氏奖,2007年入选美国发明家名人堂。
曾强
曾强教授，第二医学中心健康医学科主任，研究员、教授、博士生导师，带教博士生7名、博士后6名，硕士生6名。担任中国健康管理协会副会长，功能医学分会会长、中华医学会健康管理学分会前任主任委员、全军健康管理委员会主任委员。承担国家“863”“十二五”支撑计划、国家自然科学基金等多项课题，经费合计3000余万元。获省部级科技奖4项，国家发明专利5项，发明创业成果奖1项，享受国务院政府特殊津贴。主编《中华健康管理学》《功能医学概论》《数字健康管理理论与实践》等专著9部，在国内外发表论文300余篇，其中SCI论文70余篇，单篇最高影响因子达41.845分。
胡志远
胡志远教授，1995年毕业于复旦大学遗传系本科，美国约翰霍普金斯医学院生物化学博士，先后师从贺福初和Leroy Hood院士从事蛋白组学和系统生物学研究，曾任美国FDA医疗器械评审委员，现任国家纳米科学中心二级研究员，中国科学院大学教授，博导，已在《Nature Nanotechnology》《PNAS》、《CCR》、《J. Clin. Invest.》、《Adv. Mater.》等学术刊物上发表SCI论文100多篇，获得国际国内发明专利20余项。被选为中国抗癌协会CTC专家协作组组长，中国 CTC 产业联盟理事长，北京4P健康研究院首席科学家，中科院“百人计划”和中组部“万人计划”领军人才。担任中国健康管理协会功能医学分会副会长，北京国际医学促进会副会长等。
方巧君
方巧君，研究员，博士生导师，2005年在美国约翰霍普金斯大学医学院获得生物化学博士。2005年至2009年在约翰霍普金斯大学和 Fred Hutchinson Cancer Research Center 做博士后。2009年被Fred Hutchinson Cancer Research Center聘为正式科研人员， 主要从事蛋白结构预测及基于蛋白组学和基因组学的系统生物学研究。2013年至今在国家纳米科学中心担任研究员，主要研究领域为纳米与生物大分子的相互作用，包括：1）结合蛋白组学、基因组学的系统生物学方法分析纳米材料的生物效应及在分子水平上的毒性和毒理；2）生物大分子在纳米材料表面的自组装；3）模拟纳米材料与蛋白/多肽的相互作用。
黄琼瑢
黄琼瑢，中国科学院大学国家纳米科学中心，2021级博士生。主要研究方向为基于生物信息学和机器学习方法的系统生物医学在健康管理与临床诊疗中的应用。以第一作者发表论文四篇，在Phenomics（第一作者）发表封面论文。
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论文DOI链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-023-00115-z
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引用格式：
Huang, Q., Hu, Z., Zheng, Q. et al. A Proactive Intervention Study in Metabolic Syndrome High-Risk Populations Using Phenome-Based Actionable P4 Medicine Strategy. Phenomics (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-023-00115-z
Phenomics |北京4P健康研究院Leroy Hood院士团队和解放军总医院曾强教授发表功能医学用于代谢综合征预防研究
