血小板是骨髓细胞中的一类特殊细胞。它们是一种微小的无核细胞碎片，具有典型的盘状形状，直径范围在1-3微米之间，其主要功能包括维持血管系统的止血和促进受伤血管的愈合。近年来，血小板与CTC之间的相互作用是所有血细胞中研究最广泛的，成为血液中不可忽视的焦点，并在许多方面支持CTC的转移^【1】，对癌症的转移和扩散有着重要的影响。

血小板在肿瘤患者体内的主要行为：活化的血小板会黏附在循环中的肿瘤细胞上，加剧转移扩散。最新的研究通过细胞尺度上的建模，定量地研究了CTC、红细胞、血小板、血浆流和微血管壁之间的相互作用^【1】。这让我们能更好地理解和量化细胞在血管内停滞时所产生的形变、粘附以及对其生存的影响。研究发现，循环肿瘤细胞的滚动首先会产生局部漩涡，导致该区域剪切力增大，并激活周围血小板与CTC相互作用。其次在模拟血小板运动模型中，直径为8微米的CTC只需10个血小板就能黏附在血管壁上。血小板数量对黏附时间和滚动距离影响不大。血小板还能够保护CTC免受外部机械力的影响，保持CTC的完整性。而相对柔软和较小的CTC更容易附着于血管壁。

图 1 随着黏附的血小板增加，CTC可以更好地保持完整性并减少变形

（1）CTC可以诱导血小板活化，促使其释放颗粒，包括ATP，从而推动CTC的逃逸。

CTC有能力诱导血小板的活化，使其激活与聚集并介导肿瘤细胞的免疫逃逸。血小板与CTC的相互作用导致它们的激活和聚集。然而，这些机制背后的详细过程仍有待完全确定。研究显示，肿瘤细胞上表达的CD97可能参与血小板的活化^【2】，从而导致颗粒分泌，包括ATP的释放，进而促进CTC的逃逸和转移。由于肿瘤细胞和血小板之间的快速双向信号传递，CD97 协调了肿瘤细胞迁移和内皮屏障回缩。此外，CD97 在多种肿瘤类型中过度表达，是临床前模型中有效转移的必要条件。在血小板介导的癌症进展效应中，肿瘤 CD97 是一个以前未被重视的参与者。

图 2 循环肿瘤细胞通过CD97激活与结合血小板

（2）血小板可以保护CTC免受剪切应力和失巢凋亡的影响，形成一种保护性的“盾牌”。

血小板拥有许多黏附分子，例如整合素（aIIbb 3）、选择素（P-选择素）、富亮氨酸糖蛋白（PSGL-1和GPIb/V/IX ）和免疫球蛋白超家族蛋白（PECAM1），使它们能在CTC周围形成“盾牌”，保护CTC免受血液中的物理压力影响。此外，血小板-CTC的聚集也有助于保护CTC免受血管感染^【3】。

研究表明，血小板通过激活Yap1信号来改善癌细胞的缺氧抗性^【4】。其在体外诱导失巢凋亡抵抗并在体内增强肿瘤细胞的转移扩散，具体而言：血小板激活的Yap1是抵抗失巢凋亡所必需的，癌细胞并不能通过单纯的与血小板共培养获得抵抗失巢凋亡能力，必须通过Yap1介导，敲低Yap1表达，肿瘤细胞与血小板共培养无反应作用，且细胞凋亡率与无血小板条件下培养的肿瘤细胞一致，表明了Yap1是介导血小板诱导的各种类型癌细胞抵抗失巢凋亡的重要介质，Yap1的过表达在CTC体外非贴壁依赖性细胞生长及体内转移中发挥重要作用。Yap1信号途径在各种类型的癌细胞中对血小板诱导的失巢凋亡抵抗发挥着重要作用。

图3 血小板 YAP1 的激活对抗肿瘤和癌细胞转移的影响模型

（3）血小板可以帮助CTC逃脱NK细胞的识别，通过覆盖CTC并传递MHC I类分子，模拟宿主细胞，降低其被识别的概率。

血小板不仅在循环中作为肿瘤细胞的保护屏障和缺氧抗性因子，它们还有助于CTC逃脱主要组织相容性复合体I类（MHC I）分子介导的NK细胞识别^【5】。

血小板可以迅速覆盖肿瘤细胞，使得肿瘤细胞MHC I分子水平增加，肿瘤细胞以不同水平表达 MHC I 类分子。当少量肿瘤细胞与血小板共孵育时，在没有肿瘤细胞诱导的血小板聚集的情况下观察到血小板粘附到肿瘤细胞表面，并导致肿瘤细胞上 CD41a 和 CD62P 的“假表达”表面。CTC可以通过将含有膜泡的血小板来源的MHC I类分子转移到肿瘤细胞表面，获得“假正常”表型，这导致CTC模拟宿主细胞，保护它们免受NK细胞的识别。

图4 血小板包被的肿瘤细胞上的 MHC I 类分子使用 10nm 金颗粒进行包埋后的免疫金标记染色。箭头指示金颗粒密集积聚在血小板表面以及血小板（左）和肿瘤细胞（右）膜的局部密切接触部位。

除了直接接触外，活化的血小板还能分泌影响CTC发生EMT的因子和细胞因子，例如TGF-b和组织因子的增加^【6，7】。血小板诱导的CTC免疫逃逸机制包括诱导NKG2D配体的脱落，减少激活NK细胞杀死肿瘤细胞的信号，并调控糖皮质激素诱导的TNF相关配体的表达^【8】。

（4）血小板可以释放趋化剂，吸引其他粒细胞，如中性粒细胞，以增强肿瘤细胞的转移。

CTC偶联的血小板会导致趋化剂的释放，从而促进其他粒细胞的招募，包括中性粒细胞^【9】。血小板通过直接相互作用和各种趋化因子促进单核细胞和中性粒细胞外渗。它们通过释放血清素 (5-HT) 激活内皮细胞，进一步增强白细胞的迁移。血小板通过促进吞噬作用和 NETosis 增强中性粒细胞效应功能。活化的血小板进一步增强单核细胞和中性粒细胞的氧化爆发和各种炎症细胞因子和酶的释放。血小板通过诱导 CD16 和 CD86 的表达将单核细胞引导至促炎表型。然而，血小板还能够通过触发 IL-10 并下调单核细胞释放 IL-6 和 TNF-α 来抑制炎症反应。此外，中性粒细胞可以清除血小板介导的CCL3和CCL5，并且血小板-中性粒细胞聚集体产生脂氧素A4(LXA 4)，从而引发抗炎反应。

随着对血小板与CTC相互作用的认识不断深入，研究人员发现这些相互作用可能成为药物干预的靶点，有助于抑制血小板-CTC连接，从而减少肿瘤的转移^【10】。

当探讨CTC与血小板之间的相互作用时，这种互动对于癌症转移和扩散的影响已被深入研究。血小板作为血液中的特殊细胞,其与CTC之间的物理和生物学互动不仅影响了癌细胞的行为，也改变了其在体内的生存环境。这种相互作用引发了许多可能的治疗干预点，为阻断肿瘤转移提供了新的思路。

总体而言，血小板与CTC之间的互动机制包括物理黏附和生物学效应，其中物理作用包括血小板对CTC的附着和保护，而生物学效应涉及血小板激活、免疫逃逸和促进转移的机制。深入理解这些互动对于制定新的癌症治疗策略以及开发靶向治疗手段具有潜在的重要意义。

尽管还有许多未知领域需要深入探索，但对血小板与CTC相互作用的研究已经在癌症治疗领域引起了广泛的关注。进一步的研究和发现有望为未来癌症治疗提供更多的可能性，为患者带来更有效的治疗方案。

千万不要错过即将发布的系列文章（三）！我们将深入探讨CTC与中性粒细胞互作的最新研究进展，为您揭示更多科学奥秘！

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